23 Oktober 2008 at
01:36 · Filed under Ilmiah
TINJAUAN PUSTAKA
BATASAN
Osteogenesis imperfecta (OI) atau brittle bone disease adalah kelainan
pembentukan jaringan ikat yang umumnya ditandai dengan tulang mudah patah,
kelainan pada ligamen, kulit, sklera, gigi, ataupun tuli.1,2,5
ETIOLOGI
Hampir 90% bentuk klinis (tipe) OI disebabkan
oleh kelainan struktural atau produksi dari prokolagen tipe I (COL1A1 dan
COL1A2)1-4,8, komponen protein utama matriks ekstraselular tulang
dan kulit.1 Sekitar 10% kasus klinis yang tak jelas, tidak
didapat kelainan biokimia dan molekul prokolagen. Tidak diketahui dengan jelas
apakah kasus ini dikarenakan deteksi yang terbatas atau karena kelainan genetik
yang heterogen.1
EPIDEMIOLOGI
OI diturunkan secara autosomal dominan.1-5Pada
kasus minoritas dapat ditemukan penurunan secara resesif yang disebabkan oleh mosaicismpada orangtua.1 Kejadian
OI diperkirakan 1 per 20.000 kelahiran hidup. Tidak ada perbedaan menurut ras
dan jenis kelamin. Usia penderita saat gejala muncul, terutama gejala mudah
patahnya tulang, sangat bervariasi. Pada bentuk yang ringan, penderita bisa
tidak mengalami patah tulang sampai masa dewasa. Sedangkan pada bentuk yang berat
patah tulang dapat dialami sejak dalam uterus/ prenatal.2
PATOGENESIS
Prokolagen tipe I adalah struktur protein
utama yang menyusun matriks tulang dan jaringan fibrous lainnya, seperti kapsul
organ, fasia, kornea, sklera, tendon, selaput otak dan dermis.2,5 Sekitar
30% berat badan manusia terdiri dari prokolagen tipe I.2 Secara
struktural, molekul prokolagen tipe I berbentuk triple helix, terdiri dari 2
rantai pro?1(I) (disebut COL1A1, dikode pada kromosom 17) dan 1 rantai pro?2(I)
(disebut COL1A2, dikode pada kromosom 7).Masing-masing rantai triple helix itu dibentuk oleh
rangkaian 388 asam amino Gly-X-Y yang berulang. Prolin sering berada di posisi
X, sedangkan hidroksiprolin atau hidroksilisin sering berada di posisi Y.
Glisin (Gly) merupakan asam amino terkecil yang mempunyai struktur cukup padat
dan berperan penting sebagai poros darihelix sehingga bila terjadi mutasi akan sangat
mengganggu struktur dan produksihelix.1,5Prokolagen yang abnormal akan
membentuk cetakan yang tak normal sehingga matriks pelekat tulang pun tak
normal dan tersusun tak beraturan. Beberapa protein bukan kolagen dari matriks
tulang juga berkurang.1,6 Hal ini menyebabkan adanya penurunan
pembentukan tulang, osteopenia, dan terjadi kerapuhan sehingga meningkatkan
angka kepatahan (fraktur).4Lebih dari 200 mutasi yang berbeda
mempengaruhi sintesis atau struktur prokolagen tipe I ditemukan pada penderita
OI.5Jika mutasi tersebut menurunkan produksi/ sintesis prokolagen
tipe I, maka terjadi OI fenotip ringan (osteogenesis imperfecta tipe I), namun
jika mutasi menyebabkan gangguan struktur prokolagen tipe I maka akan terjadi
OI fenotip yang lebih berat (tipe II, III, dan IV).5 Kelainan
struktur itu pada dasarnya terbagi menjadi dua macam, yaitu 85% karena point mutation akibat glisin
digantikan oleh asam amino lain dan sisanya karena kelainan single exon splicing.1Gambar 1.
Struktur normal prokolagen tipe I. 5Masing-masing rantai
kolagen sebagaitriple helix prokolagen, disekresikan ke ruang ekstraseluler. Domain
amino- dan carboxyl-terminal dipecah di ruang ekstraseluler, mengalami maturitas,
kemudian dirangkai, di tulang akan mengalami mineralisasi.5
MANIFESTASI KLINIS
Osteogenesis imperfecta mempunyai ciri khas
rapuhnya skletal dalam berbagai derajat. Fraktur dan deformitas tulang terjadi
walau dengan trauma ringan.1,2,4-7,10 Sistem klasifikasi yang
paling sering dipakai untuk membedakan tipe OI adalah yang dibuat oleh Sillence
dkk. Klasifikasi tersebut didasarkan pada gejala klinis, genetik, dan kriteria
radiografi.10 Gejala klinisnya sangat bervariasi antarpenderita
walaupun dalam tipe yang sama. Tipe-tipe tersebut antara lain :
1. Tipe I (Ringan) 1,2,4,7
- Bentuk OI paling ringan dan paling
sering ditemukan, bahkan sering ditemukan dalam suatupedigree keluarga yang
besar.- Diturunkan secara autosomal dominan dan disebabkan oleh menurunnya
produksi/ sintesis prokolagen tipe I (functional null alleles).4- Kebanyakan
penderita tipe I mempunyai sklera berwarna biru, fraktur berulang pada masa
anak-anak tapi tidak sering, dan ketulian (30-60% pada usia 20-30 tahun).1,7 Fraktur
terjadi karena trauma ringan sedang dan menurun setelah pubertas.- Terdapat
dua subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai dentinogenesis imperfecta dan
subtipe B bila disertai dentinogenesis imperfecta.1,4- Kelainan
lainnya yang bisa ditemukan antara lain mudah memar, kelemahan sendi dan otot,
kifoskoliosis, dan perawakan pendek ringan dibanding anggota keluarga lainnya.1-7
1. Tipe II (Sangat berat/ perinatal lethal)1,2,4,7
- Penderita sering lahir mati atau
meninggal pada tahun pertama kehidupan dengan berat lahir dan panjang badan
kecil untuk masa kehamilan.1Kematian terutama disebabkan karena
distres pernafasan, juga karena malformasi atau perdarahan sistem saraf pusat.2- Terjadi
karena mutasi baru yang diturunkan secara autosomal dominan (jarang resesif)
akibat penggantian posisi glisin pada triple helix prokolagen tipe I dengan asam amino
lain.- Tulang rangka dan jaringan ikat lainnya sangat rapuh.- Terdapat
fraktur multipel tulang panjang intrauterin yang terlihat sebagai crumpled appearance pada radiografi.
Selain itu juga dapat terjadi pada tulang tengkorak dan atau vertebra. Tulang
tengkorak tampak lebih besar dibanding ukuran tubuh dengan pembesaran fontanela
anterior dan posterior.1,2 - Fraktur multipel tulang iga
membentuk gambaran manik-manik (beaded appearance), thoraks yang sempit
ikut berperan dalam terjadinya distres pernafasan.1- Penderita
mungkin mempunyai hidung yang kecil dan/ mikrognatia.2- Sklera
berwarna biru gelap-keabuan.
1. Tipe III
(Berat/Progresif) 1,2,4
- Merupakan tipe dengan manifestasi
klinis paling berat namun tidak mematikan yang menghasilkan gangguan fisik
signifikan, berupa sendi yang sangat lentur, kelemahan otot, nyeri tulang
kronis berulang, dan deformitas tengkorak. - Terjadi karena point mutation atau frame shift mutation pada prokolagen
tipe I yang diturunkan secara autosomal dominan atau resesif 4- Berat
badan dan panjang lahir sering rendah.- Fraktur sering terjadi dalam
uterus- Setelah lahir, fraktur sering terjadi tanpa sebab dan sembuh dengan
deformitas- Kebanyakan penderita mengalami perawakan pendek- Bentuk
wajah relatif triangular dan makrosefali- Sklera bervariasi dari putih
hingga biru.- Sering dijumpai dentinogenesis imperfecta (80% pada anak
usia < 10 tahun) 4-Disorganisasi matriks tulang menyebabkan
gambaran popcorn pada metafisis, dilihat dari gambaran radiologi.
1. Tipe IV (Tak
terdefinisi/ Moderately severe) 1,2,4
- Terjadi karena point mutation atau
delesi kecil pada prokolagen tipe I yaitu pada rantai COL1A2, kadang pada
COL1A1.4- Merupakan tipe OI yang paling heterogen karena
memasukkan temuan-temuan pada penderita yang tidak tergolong dalam 3 tipe
sebelumnya.- Fraktur dapat terjadi dalam uterus dengan tulang panjang
bawah bengkok yang tampak sejak lahir.- Sering terjadi fraktur berulang,
kebanyakan penderita mempunyai tulang yang bengkok walau tidak sering mengalami
fraktur.- Frekuensi fraktur berkurang setelah masa pubertas- Penderita
tipe ini memerlukan intervensi ortopedik dan rehabilitasi tetapi biasanya
mereka dapat melakukan ambulasi sehari-hari.- Penderita mengalami
perawakan pendek moderate- Warna sklera biasanya putih- Dapat dijumpai
dentinogenesis imperfecta, sehingga beberapa penulis membedakan tipe ini
menjadi 2 subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai dentinogenesis imperfecta
dan subtipe B bila disertai dentinogenesis imperfecta.1,4- Gambaran
radiologi dapat menunjukkan osteoporotik dan kompresi vertebraAdanya penelitian
mikroskopik terhadap tulang penderita OI membawa penemuan tipe-tipe baru OI.
Para peneliti menemukan beberapa penderita yang secara klinis termasuk tipe IV
mempunyai pola yang berbeda pada tulangnya. Mereka menamakan sebagai OI tipe V
dan tipe VI. Penyebab mutasi pada kedua tipe ini belum dapat diidentifikasi,
namun diketahui penderita kedua tipe ini tidak mengalami mutasi pada gen
prokolagen tipe I.7Pada tahun 2006 ditemukan 2 tipe baru OI yang
diturunkan secara resesif. Kedua tipe ini disebabkan oleh kelainan gen yang
mempengaruhi pembentukan kolagen tapi bukan mutasi kolagen secara primer.7
DIAGNOSIS
Diagnosis OI ditegakkan berdasarkan riwayat
penyakit yang sama pada keluarga dan atau manifestasi klinis yang berbeda-beda
tiap penderita, dari tipe ringan sampai berat, ditambah dengan beberapa
pemeriksaan penunjang.8Manifestasi klinis yang bisa ditemukan antara
lain sering fraktur berulang, perawakan pendek, sklera berwarna biru, masalah
gigi (dentinogenesis imperfecta), dan gangguan pendengaran yang makin progresif
setelah masa pubertas.1-8Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan
:
1. Laboratorium biokimia
dan molekular
- Analisa sintesa kolagen didapat melalui
kultur fibroblas dari biopsi kulit.1,2,8, terutama untuk mendeteksi
osteogenesis imperfecta tipe I,III dan IV. 4- Analisa
mutasi DNA prenatal dilakukan pada kehamilan dengan resiko OI, melalui kultur
villus korion.1,2,4 Pemeriksaan kombinasi antara analisa DNA
dan biopsi kolagen akan mendeteksi hampir 90% dari semua tipe mutasi gen
pengkode prokolagen tipe I. 7,9
1. Pencitraan
- Radiografi tulang skeletal setelah
lahir (bone
survey)
Bentuk ringan (tipe I) tampak korteks tulang panjang yang menipis, tidak tampak
deformitas tulang panjang.2 Bisa menunjukkan gambaran Wormian (Wormian bones) pada cranium. 2,4,8 Bentuk
sangat berat (tipe II) tampak gambaran manik-manik (beaded appearance) pada tulang iga,
tulang melebar, fraktur multipel dengan deformitas tulang panjang.2 Bentuk
sedang dan berat (tipe III dan IV) tampak metafisis kistik atau gambaran popcorn pada kartilago,
tulang dapat normal atau melebar pada awalnya kemudian menipis, dapat ditemukan
fraktur yang menyebabkan deformitas tulang panjang, sering disertai fraktur
vertebra.2 - Densitas mineral tulang (bone densitometry) diukur dengan
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) yang menghasilkan nilai rendah pada
penderita.2 -Ultrasonografi prenatal pada minggu 15-18
kehamilan untuk mendeteksi kelainan panjang tulang anggota badan.1,2 Yang
tampak dapat berupa gambaran normal (tipe ringan) sampai dengan gambaran isi
intrakranial yang sangat jelas karena berkurangnya mineralisasi tulang kalvaria
atau kompresi kalvaria. Selain itu dapat juga ditemukan tulang panjang yang
bengkok, panjang tulang berkurang (terutama tulang femur), dan fraktur iga
multipel.2 USG prenatal ini terutama untuk mendeteksi OI tipe
II.4
DIAGNOSIS BANDING
1. Perlakuan salah dan
penelantaran pada anak (child abuse & neglect)
Pada OI tipe ringan paling sulit dibedakan
dengan kasus penelantaran anak.2 Usia fraktur tulang yang
berbeda-beda pada neonatus dan anak harus dicurigai karena kasus penelantaran
anak.10Selain itu pada penelantaran anak juga terdapat manifestasi
klinis non skeletal, misalnya perdarahan retina, hematoma organ visera,
perdarahan intrakranial, pankreatitis dan trauma limpa. Tipe fraktur pada
penelantaran anak biasanya adalah fraktur sudut metafiseal yang jarang
ditemukan pada OI.2 Densitas mineral tulang pada penelantaran
anak juga normal, sedangkan pada OI rendah. 10
1. Osteoporosis juvenil
idiopati (OJI) 2,10
Keadaan ini ditemukan pada anak yang lebih
tua, terutama antara 8 11 tahun, yang mengalami fraktur dan tanda osteoporosis
tanpa didasari penyakit lainnya. Gejala biasanya nyeri tulang belakang, paha,
kaki, dan kesulitan berjalan. Fraktur khasnya berupa fraktur metafiseal, meski
dapat juga terjadi pada tulang panjang. Sering terjadi fraktur vertebra yang
menyebabkan deformitas dan perawakan pendek ringan. Tulang tengkorak dan wajah
normal. OJI akan membaik spontan dalam 3-5 tahun, namun deformitas vertebra dan
gangguan fungsi dapat menetap. Jika didapat riwayat keluarga dengan keluhan
yang sama maka harus dipikirkan suatu OI tipe ringan.10
1. Achondroplasia 2,11
Merupakan penyakit yang diturunkan secara
autosomal dominan akibat mutasi pada gen FGFR3. Gen ini bertanggung jawab pada
pembentukan protein yang berperan dalam pertumbuhan, perkembangan dan
pemeliharaan tulang (osifikasi) dan jaringan otak. Klinis didapat sejak lahir
berupa perawakan pendek, termasuk tulang belakang, lengan dan tungkai terutama
lengan dan tungkai atas, pergerakan siku terbatas, makrosefali dengan dahi yang
menonjol. Kejadian fraktur berulang tak pernah terjadi. 11
1. Riketsia 10,12
Merupakan gangguan kalsifikasi dari osteoid
akibat defisiensi metabolit vitamin D. Walau jarang terjadi, riketsia juga bisa
karena kekurangan kalsium dan fosfor dalam diet. Klinis yang ditemukan antara
lain hipotoni otot, penebalan tulang tengkorak yang menyebabkan dahi menonjol, knobby deformity pada metafisis dan
dada (rachitic
rosary),
bisa terjadi fraktur terutama tipe greenstick fracture. Hasil pemeriksaan
laboratorium ditemukan kadar 25-hidroksi-vitamin D serum, kalsium dan fosfor
yang rendah, serta alkalin fosfatase meningkat.Beberapa penyakit malabsorpsi
intestinal berat, penyakit hati atau ginjal menimbulkan gambaran klinis dan
biokimia sekunder riketsia nutrisional.12 Pada OI kalsium serum
dan alkalin fosfatase normal. Kadar 25-hidroksi-vitamin D serum penderita OI
sering rendah menunjukkan defisiensi vitamin D sekunder akibat kurangnya
paparan terhadap sinar matahari yang sering dialami penderita OI. 10
TATALAKSANA
Penderita dengan OI memerlukan penanganan tim
medis multidisiplin ilmu.10 Pada beberapa kasus, penanganan
perlu dimulai sejak lahir. Namun karena penyakit ini didasari oleh kelainan
genetik maka tidak didapatkan pengobatan yang efektif .2,3 1.
MedikasiTujuan utama pengobatan OI adalah mengurangi angka kejadian fraktur,
mencegah deformitas tulang panjang dan skoliosis serta meningkatkan luaran
fungsional.10Beberapa penelitian menunjukkan bahwa bisfosfonat
intravena (pamidronat) memberikan perbaikan bagi anak dengan OI.13 Bisfosfonat
adalah analog sintetis dari pirofosfat, penghambat alami resorpsi tulang
osteoklastik sehingga meningkatkan mineralisasi tulang dan memperkuat tulang.1,3,13 Mekanisme
kerjanya adalah dengan menekan aktivitas dan juga memperpendek usia hidup
osteoklas. Salah satu penelitian oleh Glorieux dkk14 pada 30
anak OI tipe III dan IV, berusia 3-16 tahun yang diterapi dengan pamidronat
dosis 1,5-3 mg/kg berat badan/hari selama 3 hari berturut-turut, diulang tiap
4-6 bulan selama 1,5 tahun. Penelitian ini melaporkan pemakaian pamidronat
menyebabkan densitas mineral tulang dan penebalan korteks metakarpal meningkat,
penurunan insiden fraktur yang dikonfirmasi dengan pemeriksaan radiologis,
mengurangi rasa nyeri dan meningkatkan kualitas hidup.14,15 Penggunaan
bisfosfonat oral (alendronat) pada anak OI masih terus diteliti.2,10,13 Laporan
kasus di Turki setelah pemakaian alendronat 5 mg tiap hari selama 36 bulan pada
anak laki-laki berusia 8 tahun menunjukkan peningkatan densitas mineral tulang
dan menurunkan insiden fraktur secara signifikan.13 Penelitian
yang membandingkan pemakaian bisfosfonat intravena dan oral oleh Dimeglio dkk16 menunjukkan
bahwa keduanya sama-sama meningkatkan densitas mineral tulang, menurunkan
petanda biokimia dari pertumbuhan (turnover) tulang, dan mempercepat pertumbuhan linear.16 Mereka
juga menyimpulkan bahwa pemakaian bisfosfonat intravena dan oral pada anak OI
sama efektifnya terutama pada tipe OI ringan. Selain itu pemakaian secara oral
lebih diterima oleh anak-anak dan praktis dibandingkan dengan pemakaian
intravena.17 Penderita OI yang rentan terhadap trauma dan
memerlukan imobilisasi jangka lama akibat frakturnya sering menyebabkan
defisiensi vitamin D dan kalsium pada anak. Karena itu diperlukan suplementasi
vitamin D 400-800 IU dan kalsium 500-1000 mg sebagai profilaktik walau tidak
memperbaiki penyakit OI sendiri.1,10Terapi potensial lain yang
sampai saat ini masih dalam taraf penelitian adalah terapi sel dan gen. Ada dua
alternatif pendekatan yang sedang diteliti, pertama mengganti gen mutan dengan
sel normal melalui transplantasi sumsum tulang, dan kedua memasukkan ribozym ke
dalam sel untuk memecah gen mutan.3,10,15 2.Bedah
ortopediTatalaksana ortopedi ditujukan untuk perawatan fraktur dan koreksi
deformitas. Fraktur harus dipasang splint atau cast. Pada OI fraktur akan
sembuh dengan baik, sedangkan castdiperlukan untuk meminimalkan osteoporosis
akibat imobilisasi jangka lama. Koreksi pada deformitas tulang panjang
memerlukan prosedur osteotomi dan pemasangan intramedullary rod.13.
Rehabilitasi medikRehabilitasi fisik dimulai pada usia awal penderita sehingga
penderita dapat mencapai tingkat fungsional yang lebih tinggi, antara lain
berupa penguatan otot isotonik, stabilisasi sendi, dan latihan aerobik.3 Penderita
tipe I dan beberapa kasus tipe IV dapat mobilisasi spontan.1 Penderita
tipe III kebanyakan memerlukan kursi roda namun tetap tak mencegah terjadinya
fraktur berulang. Kebanyakan penderita tipe IV dan beberapa tipe III dapat
mobilisasi/ berjalan dengan kombinasi terapi fisik penguatan otot sendi
panggul, peningkatan stamina, pemakaian bracing, dan koreksi ortopedi.3 4.
Konseling genetikPenderita dan keluarga sebaiknya dijelaskan mengenai
kemungkinan diturunkannya penyakit ini pada keturunannya. Osteogenesis
imperfecta adalah penyakit autosomal dominan, sehingga penderita mempunyai
resiko 50% untuk menurunkan pada turunannya.1 Selain itu juga
perlu didiskusikan mengenai kemungkinan adanya mutasi baru seperti somatik
asimtomatik dan germline mosaicsm.10
PROGNOSIS
Osteogenesis imperfecta merupakan kondisi
kronis yang membatasi tingkat fungsional dan lama hidup penderita.1 Prognosis
penderita OI bervariasi tergantung klinis dan keparahan yang dideritanya.
Penyebab kematian tersering adalah gagal nafas.7 Bayi dengan OI
tipe II biasanya meninggal dalam usia bulanan - 1 tahun kehidupan. Sangat
jarang seorang anak dengan gambaran radiografi tipe II dan defisiensi
pertumbuhan berat dapat hidup sampai usia remaja. Penderita OI tipe III
biasanya meninggal karena penyebab pulmonal pada masa anak-anak dini, remaja
atau usia 40 tahun-an sedangkan penderita tipe I dan IV dapat hidup dengan usia
yang lebih panjang/ lama hidup penuh.1
Penderita OI tipe III biasanya sangat
tergantung dengan kursi roda. Dengan rehabilitasi medis yang agresif mereka
dapat memiliki ketrampilan transfer dan melakukan ambulasi sehari-hari di
rumah. Penderita OI tipe IV biasanya dapat memiliki ketrampilan ambulasi di
masyarakat juga tak tergantung dengan sekitarnya.1
DAFTAR PUSTAKA
1. Marini JC. Osteogenesis
imperfecta. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB,eds. Nelson textbook of
pediatrics, edisi ke-17. Philadelphia: Saunders, 2004, 2336-8
2. Plotkin H, Pattekar
MA. Osteogenesis imperfecta. Didapat dari:www.emedicine.com
3. Marini JC.
Osteogenesis imperfecta-managing brittle bones. N Engl J Med 1998; 339: 986-7
4. Root AW, Diamond Jr
FB. Disorders of calcium metabolism in the child and adolescent. Dalam:
Sperling MA, eds. Pediatric endocrinology, edisi ke-2. Philadelphia: Saunders,
2002, 657-85.
5. Nussbaum RL, McInnes
RR, Willard HF. The molecular and biochemical basis of genetic disease. Dalam:
Thompson and thompson genetic in medicine, edisi ke-6. Philadelphia: Saunders,
2004, 229-346.
6. Anonymous.
Understanding the structure of bones. Didapat dari:www.oif.org7.
7. Anonymous. Fast facts
on osteogenesis imperfecta. Didapat dari:www.oif.org8.
8. Anonymous. Learning
about osteogenesis imperfecta. Didapat dari:www.genome.org9.
9. Anonymous.
Osteogenesis imperfecta diagnosis. Didapat dari:www.bones.emedtv.com10.
10. Chevrel G.
Osteogenesis imperfecta. Didapat dari:www.orpha.net/data/patho/GB/uk-OI.pdf
11. Anonymous.
Achondroplasia. Didapat dari: www.ghr.nlm.nih.gov
12. Finberg L. Rickets.
Didapat dari:www.emedicine.com
13. Unal E, Abaci A, Bober
E, Buyukgebis A. Oral alendronat in osteogenesis imperfecta. Indian Ped2005;42:1158-6014.
14. Glorieux FH, Bishop
NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of
pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med1998;339:947-5215.
15. Smith R. Severe
osteogenesis imperfecta: new therapeutic options?BMJ 2001;322:63-4. 16.
16. Dimeglio LA, Ford L,
McClintock C, Peacock M. A comparison of oral and intravenous biphosphonates
therapy for children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol
Metab 2005;18(1):43-5317.
17. Dimeglio LA, Peacock
M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous pamidronate
in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2006;21(1):132-40
Sumber berita : dokteranakunsri.blogdetik.com
No comments:
Post a Comment